Берёт начало из болот на западных склонах Тиманского кряжа (
республика Коми). Делая изгиб и поворачивая сначала на запад, а потом на север, течёт в сторону
Архангельской области. Протекая через Архангельскую область, постепенно поворачивает на север. А после слияния с
Вашкой, резко поворачивает на север. На самом севере течения возле города
Мезень впадает в
Мезенскую губу Белого моря. В верхнем течении берега высокие и скалистые, в среднем — Мезень извилиста, много перекатов, затрудняющих судоходство. В нижнем течении, ниже устья реки
Вашка, русло изобилует мелями и перекатами.