Com Samir Amin e Giovanni Arrighi, foi também um dos expoentes da Teoria do sistema-mundo, inaugurada por Wallerstein, nos anos 1970. "Frank recua a origem do sistema mundial contemporâneo para cinco mil anos atrás, recusando as interpretações que espalharam a visão da historiografia eurocêntrica, particularmente a obra braudeliana, acerca da economia-mundo de ascendência ocidental, em construção desde o século XVI. Para Gunder Frank, a Europa e o Ocidente já foram periferia de um mundo em que a ascendência coube a outras civilizações, capazes de melhor fazer comércio e acumular o capital."

Gunder Frank pode ser considerado o precursor do debate marxista acerca da dependência. Não somente derrubou as teses sobre a ocorrência de um feudalismo na América Latina, como foi o principal crítico do capitalismo dependente .