A cidade foi fundada em 1 de junho de 1533, e foi batizada em homenagem a Cartagena, na Espanha. No entanto, o assentamento de vários povos indígenas na região da Baía de Cartagena data de 4000 a.C. Durante o período colonial, a cidade teve um papel fundamental na administração e na expansão do Império Espanhol nas Américas, sendo sede de governo e moradia dos vice-reis espanhóis. O centro histórico de Cartagena, conhecido como a cidade fortificada, foi declarado Patrimônio Nacional da Colômbia, em 1959, e posteriormente Patrimônio Mundial pela Unesco, em 1984. Em 2007, suas fortificações e planejamento arquitetônico militar foram declarados como a quarta maravilha da Colômbia.