Kadesh chamou a atenção no mundo antigo como uma das duas cidades cananeias – a outra foi Megido – que liderou a coalizão de cidades-Estado que se opuseram à conquista do Levante por Tutmósis III, faraó egípcio de a Kadesh foi provavelmente levada a fazer parte dessa oposição pelo governante de Mitani, o principal rival estrangeiro do Egito no controle do Levante. A derrota de Kadesh na subsequente Batalha de Megido acabou resultando na submissão da cidade à hegemonia egípcia, assim como o resto do sul da Síria. A troca de correspondência entre o governante de Kadesh e o faraó Aquenáton foi preservada nas cartas de Amarna.

A cidade é mais conhecida, contudo, como o lugar da mais bem documentada batalha do mundo antigo, a Batalha de Kadesh, travada entre as super-potências do : os impérios egípcio e hitita. Depois de cerca de 150 anos de vassalagem ao Egito, a cidade de Kadesh em algum momento submeteu-se à suserania hitita, tornando-se assim território contestado na fronteira entre os dois impérios. Diante da crescente ascensão política hitita e consequente expansão para o sul, o faraó egípcio Ramsés II respondeu com uma agressiva ação militar. A batalha resultante, travada perto de Kadesh, por pouco não resultou num desastre militar egípcio frente às forças hititas comandadas pelo Rei Muwatali II. Ramsés II conseguiu, contudo, reverter a situação, e os dois exércitos retiraram-se em condição de empate, ambos proclamando vitória. Kadesh, porém, continuou sob o domínio hitita, ainda mais tarde o poderio hitita se estenderia tomando o reino de Amurru que antes pertencia ao egito, esta torna-se a contestação histórica para a vitória hitita.