Dois anos depois de subir ao trono em 1451, Mehmed terminou com o Império Bizantino, ao capturar Constantinopla em 1453 (durante o conhecido Cerco de Constantinopla), e outras cidades Bizantinas da Anatólia e dos Bálcãs. A invasão de Constantinopla e campanhas bem sucedidas contra pequenas monarquias nos Balcãs, Crimeia, e territórios turcos na Anatólia conferiram-lhe respeito por parte das outras potências, passando o estado de Otomano a ser reconhecido como um império pela primeira vez. O avanço de Mehmed em direção ao centro da Europa terminou com o mal sucedido Cerco de Nándorfehérvár (actual Belgrado) em 1456.

O seu reinado, marcado principalmente pela captura de Constantinopla, tornou-se também célebre pela tolerância excepcional com que tratou os seus súbditos, especialmente os bizantinos por ele subjugados. Estabeleceu dentro da cidade uma comunidade religiosa autônoma, nomeando o antigo Patriarca como governador da cidade de Constantinopla.