O Orthopoxvirus é um dos maiores vírus que infectam seres humanos, com cerca de 300 nanômetros de diâmetro (nm), o que é suficientemente grande para ser visto como um ponto ao microscópio óptico (o único vírus que causa doença também visível desta forma é o vírus do molusco contagioso). O mais famoso membro deste gênero é o Variola virus, que causa a varíola.