Nasceu Pietro Vannucci, na Úmbria. Foi aprendiz de Benedetto Bonfigli, Fiorenzo di Lorenzo ou mesmo Niccolò da Foligno. Pietro pintou em Arezzo e depois foi para Florença. Trabalhou no ateliê de Andrea del Verrocchio, junto com Leonardo da Vinci. Aprendeu a perspectiva com Piero della Francesca. Perugino foi um dos primeiros artistas a trabalhar com o óleo.

Em 1480, foi para Roma, trabalhar nos afrescos da Capela Sistina. Muitos de seus afrescos foram mais tarde destruídos para que Michelangelo pudesse pintar O Julgamento Final. Mais tarde, embrenhou-se em uma discussão com o próprio Michelangelo, que o acusou de elaborar trabalhos mal feitos. Diz-se que um de seus apredizes foi Rafael.Por 1505, suas obras entraram em descrédito, visto que muitas eram simplesmente executadas por seus aprendizes.