O reinado de Eduardo foi marcado por problemas econômicos e agitações sociais que levaram a tumultos e rebeliões em 1549. Uma guerra contra a Escócia, inicialmente bem sucedida, terminou com uma retirada do país e de Bolonha-sobre-o-Mar em troca da paz. A transformação da Igreja Anglicana em um órgão reconhecidamente protestante também aconteceu no reinado de Eduardo, que se interessou muito em assuntos religiosos. Apesar de Henrique VIII ter rompido a ligação entre a Igreja da Inglaterra e Roma, ele nunca permitiu a renúncia da doutrina católica ou de suas cerimônias. Durante o reinado de Eduardo o protestantismo foi estabelecido pela primeira vez na Inglaterra com reformas que incluíam a abolição das missas e a reformulação da eucaristia. O arquiteto dessas mudanças foi Tomás Cranmer, o Arcebispo da Cantuária.

Eduardo adoeceu em fevereiro de 1553. Ao descobrir que era uma doença terminal, ele e seu conselho redigiram a "Elaboração para a Sucessão", tentando impedir que a Inglaterra voltasse ao catolicismo. Nomeou a prima Joana Grey como herdeira, excluindo suas meia-irmãs Maria e Isabel. Porém, depois de sua morte em 6 de julho, Joana foi deposta por Maria. Ela reverteu as reformas protestantes de Eduardo, que mesmo assim se tornaram a base para a Resolução Religiosa de Isabel em 1559.