O conflito eclodiu na Europa Ocidental, em 1521, quando a França invadiu os Países Baixos e ajudou o rei Henrique II de Navarra a recuperar seu reino. As forças imperiais repeliram a invasão e atacaram o norte da França, onde os francos detiveram seu avanço. Então o imperador, o papa e Henrique VIII firmaram uma aliança formal contra a França, e as hostilidades começaram na península Itálica. Na Batalha de Bicocca, os exércitos imperiais e do papado derrotaram as tropas francesas, que foram expulsas do Milanesado. Depois da batalha, a luta voltou novamente para solo francês, enquanto a República de Veneza assinava a paz em separado. O exército inglês invadiu a França em 1523, enquanto Carlos de Bourbon, condestável francês, contrariado pelas tentativas de Francisco em apoderar-se de sua herança, o trai, aliando-se com Carlos I. Em 1524, falha a tentativa francesa de recuperar o ducado milanês, dando a Bourbon a oportunidade de invadir a Provença à frente de um exército espanhol.

O mesmo Francisco dirigiu um segundo ataque contra o Milanesado - na atual Lombardia - em 1525. Sua desastrosa derrota na Batalha de Pavia, em que foi capturado e a maioria de seus principais nobres morreu, conduziu ao final da guerra. Enquanto estava encarcerado na Espanha, Francisco assinou o Tratado de Madri, no qual renunciava a suas aspirações italianas, na Borgonha e em Flandres. Depois de algumas semanas de sua libertação, sem titubear, rechaçou os termos do tratado, começando desta forma a Guerra da Liga de Cognac. Ainda que as Guerras Italianas continuassem por outras três décadas, estas terminaram sem que a França pudesse recuperar nenhum território substancial na Itália.

1. REDIRECIONAMENTO Guerra Italiana de 1521–1526