Händel se dedicou à composição de Serse logo após ter completado Faramondo (HWV 39) em 24 de dezembro de 1737, tendo descansado somente durante o Natal. A partitura foi concluída em 14 de fevereiro de 1738. Uma primeira apresentação em forma de concerto teve lugar em 28 de março. Mas a estreia no Haymarket de Londres só se deu em 15 de abril daquele mesmo ano. A obra não foi bem recebida em sua época, tendo havido nada mais do que cinco apresentações, sendo a última em 2 de maio. A ária de Romilda Va godendo foi incluída no pasticcio Lucio Vero de 1747. Já a ária Ombra mai fú tornou-se célebre, sendo executada como O Largo de Händel. Mas a ópera em si nunca mais foi encenada antes de meados do século XX, tendo permanecido esquecida completamente por quase 190 anos.

Autores como Dean sugerem que Serse é uma ópera muito pouco convencional para a época e que rompeu com os parâmetros da ópera séria estabelecidos por compositores que utilizavam, por exemplo, libretos escritos a partir de textos de Metastasio (1698-1782). Não se sabe se Händel quis promover conscientemente um retorno aos padrões operísticos do final do século XVII, dada a proximidade com a obra de Bononcini, ou se ele desejou simplesmente emprestar maior flexibilidade ao modelo de ópera séria em uso, o qual, talvez, já estivesse gerando certo cansaço no público londrino. Essa espécie de retorno ao século XVII é vista hoje como uma característica intrigante da ópera, uma vez que, de certa forma, ela também aponta para o final do século XVIII e para Mozart com seu dramma giocoso. Não há como saber se Mozart conheceu a obra de Händel. De todo modo, a afinidade entre eles não é propriamente musical. Seus vínculos se referem à afinidade criativa e a aspectos dramáticos que nos oferecem uma comédia sofisticada mas que se aproxima da tragédia. Nesse sentido, como nas ópera da maturidade de Mozart, especialmente Don Giovanni (1787), o personagem Elviro empresta à trama seu toque cômico que tem paralelos com Leporello, enquanto o personagem título, Xerxes, expõe faces múltiplas na personalidade de um tirano que não aceita que existam obstáculos para seus desejos, como, até certo ponto, o próprio Don Giovanni.