Guthrie viajou com trabalhadores migrantes de Oklahoma para a Califórnia e aprendeu canções de folk e blues tradicionais. Suas canções contam suas experiências na Dust Bowl durante a Grande Depressão, fazendo com que ele ganhasse o apelido de "O trovador Dust Bowl." Guthrie foi associado a grupos comunistas nos Estados Unidos, mas nunca tornou-se membro do comunismo.
Foi casado três vezes e teve oito filhos, incluindo o músico de folkArlo Guthrie. É avô da cantora Sarah Lee Guthrie. Guthrie morreu de uma complicação neurológicadegenerativa conhecida como Doença de Huntington. Apesar de sua doença, durante seus últimos anos Guthrie serviu como uma figura a ser seguida na música folclórica, proporcionando inspiração para uma nova geração de músicos folk, incluindo as relações com o mentor Ramblin 'Jack Elliott e, em menor grau, Bob Dylan.