Большую часть времени вел войны с другими эллинистическими государствами. В восточных провинциях сильные эпархи (наместники), удаленные от центральной власти, стали создавать свои независимые государства. Ок.
256 до н. э. было создано
Греко-Бактрийское царство, а ок.
248 до н. э. —
Парфянское царство. Женитьба Антиоха на Беренике, дочери Птолемея II, и связанный с этим его отказ от детей от первой жены Лаодики привели к тому, что после смерти Антиоха возник вопрос о престолонаследии.