Foi nomeado para chefiar uma expedição à
Índia em
1500, seguindo a rota recém-inaugurada por
Vasco da Gama, contornando a
África. O objetivo deste empreendimento era retornar com especiarias valiosas e estabelecer relações comerciais na Índia — contornando o monopólio sobre o comércio de especiarias, então nas mãos de comerciantes
árabes,
turcos e
italianos. Aí sua frota, de 13 navios, afastou-se bastante da costa africana, talvez intencionalmente, desembarcando no que ele inicialmente achou tratar-se de uma grande ilha à qual deu o nome de
Vera Cruz (Verdadeira Cruz) e que
Pêro Vaz de Caminha faz referência. Explorou o litoral e percebeu que a grande massa de terra era provavelmente um continente, despachando em seguida um navio para notificar o rei
Manuel I da descoberta das terras. Como o novo território se encontrava dentro do hemisfério português de acordo com o
Tratado de Tordesilhas, reivindicou-o para a
Coroa Portuguesa. Havia desembarcado na América do Sul, e as terras que havia reivindicado para o
Reino de Portugal mais tarde constituiriam o
Brasil. A frota reabasteceu-se e continuou rumo ao leste, com a finalidade de retomar a viagem rumo à Índia.
Nessa mesma expedição uma tempestade no
Atlântico Sul provocou a perda de sete navios, as seis embarcações restantes encontraram-se eventualmente no
Canal de Moçambique antes de prosseguirem para
Calecute, na Índia. Cabral inicialmente obteve sucesso na negociação dos direitos de comercialização das especiarias, mas os comerciantes árabes consideraram o negócio português como uma ameaça ao monopólio deles e provocaram um ataque de
muçulmanos e
hindus ao
entreposto português. Os portugueses sofreram várias baixas e suas instalações foram destruídas. Cabral vingou-se do ataque saqueando e queimando a frota árabe e, em seguida, bombardeou a cidade em represália à incapacidade de seu governante em explicar o ocorrido. De Calecute a expedição rumou para
Cochim, outra
cidade-estado indiana, onde Cabral fez amizade com seu governante e carregou seus navios com especiarias cobiçadas antes de retornar para a Europa. Apesar da perda de vidas humanas e de navios, a viagem de Cabral foi considerada um sucesso após o seu regresso a Portugal. Os lucros extraordinários resultantes da venda das especiarias reforçaram as finanças da Coroa Portuguesa e ajudaram a lançar as bases de um
Império Português, que se estenderia das Américas ao Extremo Oriente.