Em 2004, Seyfried fez sua estreia no cinema em Mean Girls. Seus papéis coadjuvantes subsequentes foram em filmes independentes, como Nine Lives (2005) e Alpha Dog (2006) e ela também teve um papel recorrente no programa de TV da UPN Veronica Mars (2004-2006). Entre 2006 e 2011, ela estrelou na HBO a série Big Love. Depois disso, Seyfried apareceu em seu primeiro papel de destaque em 2008 o filme musical Mamma Mia!. Suas outras aparições incluem papéis principais em Jennifer's Body (2009), Chloe (2009), Dear John (2010), Letters to Juliet (2010), Red Riding Hood (2011), In Time (2011), Gone (2012) e Ted 2 (2015). Ela interpretou Cosette no filme musical Les Misérables ​​(2012) e atuou como Linda Lovelace na cinebiografia intitulada cono Lovelace (2013).