Ruth começou sua carreira jogando pelo Boston Red Sox entre os anos de 1914 e 1920, até que o General Manager do Boston, Harry Frazee, fez uma negociação com o New York Yankees, que hoje é considerado como o maior rival da equipe. Na cultura popular o motivo da venda teria sido em função da necessidade de um financiamento para um musical na Broadway, chamado No, No, Nanette, mas esse musical só fez sua estreia cinco anos após a negociação entre as duas equipes. O dinheiro teoricamente então teria sido usado para o musical percursor de No, No, Nanette, chamado My Lady Friends.

O fato decorrido acabou gerando uma seca de títulos da World Series para o Boston, que posteriormente se tornaria conhecida como A Maldição do Bambino. Ao chegar em Nova York Ruth mostrou uma grande capacidade com o bastão, o que compensava sua forma física nada atlética. Durante sua estadia em New York fez um time que não ganhava nada faturar 8 títulos, sendo metade deles de World Series. Após 14 anos defendendo as cores do Yankees, deixou a equipe e em 1935 jogou mais um ano no Boston Braves. Logo após essa temporada retirou-se da Major Leagues. No ano seguinte Babe Ruth entrou no National Baseball Hall of Fame, com 95,13% dos votos a favor de uma homenagem ao Bambino no Salão da Fama.