Tendo sido forçado até Milão por um avanço imperial no começo de 1521, Lautrec reagrupou suas forças, enquanto tentava impingir golpes nas linhas de comunicação de Colonna. Neste ínterim ficaram os mercenários suíços com seus pagamentos atrasados - o que exigia fossem colocados imediatamente em combate. Isto forçou Lautrec a empreender um ataque às posições fortificadas de Colonna, na praça de Bicocca, ao norte da cidade.

Os piqueiros suíços avançaram em campo aberto, sob fogo pesado da artilharia, em assalto às posições imperiais, mas foram barrados pelas trincheiras abertas no terreno. Sofrendo enormes baixas pelo fogo dos arcabuzeiros espanhóis, os suíços bateram em retirada. A este tempo, uma tentativa da cavalaria francesa em atacar os flancos da posição de Colonna revelou-se igualmente ineficaz. Os suíços, pouco dispostos em continuar lutando, abandonaram a praça e voltaram aos seus cantões depois de alguns dias, e Lautrec bateu em retirada para o território veneziano com o remanescente de suas tropas.