A Catedral foi construída em vários períodos de 1573 a 1813 a partir do primeiro templo cristão erguido no local por ordem de Hernán Cortés logo após a conquista de Tenochtitlán. O arquiteto espanhol Claudio de Arciniega foi o responsável pelas primeiras obras no local, tomando como inspiração as catedrais góticas da Espanha. Com o passar dos anos, a Catedral da Cidade do México foi ampliada e reformada ganhando o aspecto monumental que lhe traz notoriedade. Possui 4 fachadas e dois campanários que abrigam 25 sinos, no total. A construção adjacente é conhecida como Tabernáculo Metropolitano, que serve de sede ao batistério paroquial e aos órgãos de registro de paroquianos. A Catedral possui, ainda, dois grandes altares, um grande coro e uma cripta subterrânea, onde estão conservados os restos mortais de alguns dos antigos arcebispos. A Catedral possui 5 naves e 16 capelas laterais, das quais 14 são abertas à visitação pública.

Ao longo dos séculos, o prédio sofreu sérios danos que eventualmente comprometeram sua conservação. Em 1962, um incêndio destruiu parte significante de seu interior e o trabalho de restauração que seguiu-lhe acabou por encobrir detalhes da arte original. Apesar de ter sido construída sobre uma base sólida, a Catedral e a região central da Cidade do México encontram-se sobre um solo argiloso ameaçado de frequentes inundações. A instabilidade dos lençóis freáticos e as inundações frequentes fizeram com que a Catedral fosse incluída na lista de "Monumentos ameaçados" do World Monuments Fund. Os trabalhos de recuperação do solo foram iniciados em meados dos anos 1990, apresentando resultados otimistas já no início dos anos 2000.