Tornou-se um observador do céu ao trabalhar para Joseph-Nicolas Delisle em seu observatório em Paris, aos 21 anos. Foi o primeiro astrônomo a dedicar-se quase exclusivamente à procura de cometas e, enquanto aguardava o retorno do cometa Halley, deparou-se com um falso positivo ao confundir uma nebulosa com o cometa. Para evitar novos enganos, começou a compilar os objetos fixos no céu profundo que poderiam ser facilmente confundidos com um cometa, objeto difuso e de fraco brilho. De 1758 a 1782, com a ajuda de Pierre Méchain após 1774, compilou 107 objetos entre nebulosas, aglomerados estelares e galáxias. Três objetos adicionais foram mais tarde adicionados ao catálogo, após a morte de Messier, completando 110 objetos ao todo.

Contudo, foi bem-sucedido em sua principal atividade astronômica, a descoberta e acompanhamento de cometas, Descobriu vinte ao todo, treze descobertos originalmente por ele e outras 7 codescobertas independentes. Também foi membro de várias academias científicas espalhadas pela Europa, sendo membro estrangeiro da Royal Society e membro efetivo da Académie des sciences. Em 1806, recebeu de Napoleão Bonaparte a Ordem Nacional da Legião de Honra e dedicou ao imperador francês o Grande Cometa de 1769, considerado "o último cometa astrologicamente apresentado ao público por um astrônomo ortodoxo".