Nasceu em 1875 em Weymouth, Massachusetts. Depois de receber seu PhD em química pela Universidade Harvard e estudar no exterior na Alemanha e Filipinas, Lewis mudou para a Califórnia para ensinar química na Universidade da Califórnia em Berkeley. Vários anos depois, se tornou o decano da faculdade de química em Berkeley, onde passou o resto de sua vida. Como professor, incorporou princípios termodinâmicos no currículo de química e reformou a termodinâmica química de uma forma matematicamente rigorosa acessível aos químicos comuns. Começou a medir os valores de energia livre relacionados com vários processos químicos, orgânicos e inorgânicos.

Em 1916, também propôs sua teoria de ligação e informação adicional sobre os elétrons na tabela periódica dos elementos. Em 1933, começou sua pesquisa sobre a separação de isótopos. Lewis trabalhou com hidrogênio e conseguiu purificar uma amostra de água pesada. Então veio com a sua teoria de ácidos e bases, e fez trabalho na fotoquímica, durante os últimos anos de sua vida. Em 1926, Lewis cunhou o termo "fóton" para a menor unidade de energia radiante. Era irmão da Alpha Chi Sigma, a fraternidade química profissional.