De 1989 a 1992 foi deputado do Parlamento Europeu, do qual saiu para presidir a Câmara dos Deputados da Itália, substituindo Oscar Luigi Scalfaro que, por sua vez, havia sido eleito Presidente da República Italiana. Em 1996, Napolitano foi ministro do Interior durante o governo do primeiro-ministro Romano Prodi. Depois da queda do primeiro executivo guiado por Prodi, foi europarlamentar de 1999 a 2004 pelos Democratas de Esquerda.

Em 23 de setembro de 2005 foi nomeado, juntamente a Sergio Pininfarina, senador vitalício pelo presidente italiano Carlo Azeglio Ciampi. Em 10 de maio de 2006 foi eleito Presidente da República Italiana no quarto escrutínio com 543 votos dos 505 necessários. Foi apoiada sobretudo pelos parlamentares da coalizão L'Unione (A União), vencedora da eleições legislativas. É o primeiro presidente ex-comunista da Itália.