Em Grand Theft Auto V, a história decorre na cidade fictícia de Los Santos e Blaine County, no estado de San Andreas e nos seus arredores, baseada na moderna Los Angeles e na Califórnia do Sul. Los Santos era uma das três cidades do jogo Grand Theft Auto: San Andreas, lançado em 2004. Pela primeira vez na série, em Grand Theft Auto V existem três protagonistas jogáveis: Michael De Santa, Trevor Philips e Franklin Clinton. A história segue os seus esforços para planejar e executar seis grandes assaltos e acumular riqueza para si mesmos, além dos seus conflitos pessoais como homens de personalidades completamente distintas.

Um modo multijogador online, chamado Grand Theft Auto Online (ou GTA Online) também está incluído no jogo, permitindo até trinta jogadores fazerem tarefas e missões cooperativas e competitivas dentro do cenário usado no modo historia. Os produtores visionaram Grand Theft Auto V como um sucessor espiritual de alguns dos seus projetos anteriores, como Red Dead Redemption e Max Payne 3. A produção começou pouco depois do lançamento de Grand Theft Auto IV, e focou-se na inovação das mecânicas centrais da série ao dar ao jogador o controle de três protagonistas.