Como o original,
Left 4 Dead 2 se passa durante um apocalipse zumbi, e foca em quatro sobreviventes lutando contra hordas dos Infectados. Os sobreviventes devem abrir seu caminho através dos níveis, parando nos abrigos que servem como checkpoints, com a chegada sendo um veículo de resgate no final da campanha. A jogabilidade é alterada por uma
inteligência artificial chamada de "Director", que monitora a performance dos jogadores e altera o cenário para produzir um desafio dinâmico para os jogadores conforme eles progridem. Novidades serão introduzidas, como novos tipos de Infectados, armas de combate corpo-a-corpo, e uma história que conecta as cinco campanha dos jogos.