Os três principais personagens jogáveis em Grand Theft Auto V são Michael De Santa, um ex-ladrão de bancos aposentado que vive com sua família disfuncional sobre os proveitos de sua vida anterior; Trevor Philips, seu ex-parceiro no crime, que mora sozinho em um trailer no deserto, onde seus comportamentos imprudentes e psicóticos são alimentados por dependência de drogas; e Franklin Clinton, um membro de gangue de rua que ganha vida como agente de reintegração de posse para um dono de uma concessionária de carros de luxo. Os três são atraídos para o submundo do crime de Los Santos "na busca do todo-poderoso dólar". De acordo com Dan Houser, cada um dos protagonistas é muito diferente de qualquer outro que apareceu na série Grand Theft Auto: Michael representa alguém que "venceu" na vida e agora tenta ajustar a sua vida depois da sua história ter chegado a um fim; Trevor teria sido um personagem coadjuvante mas foi redesenhado para o papel de protagonista; Franklin é alguém que nunca foi exposto à vida do crime até que aos eventos do jogo o levam a isso.