Ambientado em 1970 na
América do Sul, seis anos após os eventos de
Snake Eater, o jogo se foca nos atos de
Naked Snake após a sua ex-unidade, a FOX, tornar-se renegada. O jogo também acompanha os eventos que proporcionaram a fundação da
FOXHOUND e dos
Patriots, como também a inspiração do estado militar Outer Heaven.