A acção acontece em 1984, nove anos depois de Ground Zeroes, e segue o mercenário Punished "Venom" Snake, à medida que este se aventura em África (no decorrer da Guerra Civil Angolana, na fronteira Angola-Zaire) e no Afeganistão durante a Guerra Soviética-Afegã, para procurar vingança sobre as pessoas que destruíram as suas forças e que quase o mataram durante os eventos ocorridos em Ground Zeroes.

Metal Gear Solid V: The Phantom Pain teve um orçamento de produção superior a $80 milhões e é composto por dois projectos que já tinham sido anunciados pelo estúdio Kojima Productions, disfarçado na forma de um engano complexo. O primeiro é Metal Gear Solid V: Ground Zeroes, revelado originalmente numa demonstração do motor FOX Engine durante o evento de comemoração do 25º aniversário da série Metal Gear em Agosto de 2012. O segundo é The Phantom Pain, mostrado em um vídeo nos prémios Spike TV Video Game Awards em Dezembro de 2012, e apresentado como um produto da empresa fictícia Moby Dick Studios, com o logótipo de Metal Gear Solid V virtualmente escurecido. A 27 de Março de 2013 foi revelado a verdadeira natureza de ambos os projetos durante a Game Developers Conference, onde Kojima anunciou que Ground Zeroes serve como prólogo para The Phantom Pain e ambos os títulos combinam num único trabalho, editados separadamente.