Murano foi fundada pelos romanos, e desde o século VI foi habitada por gente procedente de Altino e Oderzo. A principio, a ilha prosperou como porto pesqueiro e graças à produção de sal. Era um centro de comércio. Com o porto controlavam a ilha de Santo Erasmo. A partir do século XI a cidade começou a decair devido a muitos habitantes se mudarem para Dorsoduro. Tinham um grande poder local, como o de Veneza, mas desde o século XIII Murano foi governada por venezianos. Contrariamente a outras ilhas da lagoa, Murano cunhava as suas próprias moedas.

Em 1291, todos os cristaleiros de Veneza foram obrigados a mudar-se a Murano devido ao risco de incêndio, porque a esmagadora maioria dos edifícios de Veneza era construída em madeira. Durante o século XIV, as exportações começaram e a ilha ganhou fama, inicialmente pelo fabrico de missangas de cristal e de espelhos. O cristal aventurina foi inventado na ilha e, durante algum tempo, Murano chegou a ser o maior produtor de cristal da Europa. O arquipélago, mais tarde, ficou conhecido pelo fabrico de lustres. Embora tenha havido grande queda durante o século XVIII, a cristalaria continuou a ser a industria mais importante da ilha.