O partido foi reformado no final de 2001, quando se uniu a diversas outras legendas. Segundo a liderança do partido em 2002, o número de filiados subiu de 30.000 para 500.000 desde sua criação em 1997 até o final de 2001. O partido defende e luta pelos interesses dos russos da Ucrânia. O partido apoiou o presidente Leonid Kuchma e fez parte da coalizão Por uma Ucrânia unida durante as eleições parlamentares de 2002. Em 2004, o então primeiro ministro Viktor Yanukovych, nomeado ao cargo por Kuchma, foi o candidato do Partido das Regiões na eleição presidencial. No primeiro turno, Yanukovych obteve 39,3% dos votos contra 39,7% de Viktor Yushchenko. No segundo turno, Yanukovych foi declarado o vencedor do pleito. No entanto, a legitimidade da eleição foi questionada por ucranianos, organismos internacionais e governos estrangeiros após acusações de fraude eleitoral. Manifestações conhecidas como a Revolução Laranja levaram à anulação do segundo turno das eleições pela Suprema Corte da Ucrânia e, após uma segunda votação, Yanukovych obteve 44,2% contra 51,9% de Yushchenko. Entre 2005 e 2010, o Partido das Regiões liderou a oposição à presidência de Yushchenko e seus primeiros-ministros.

Em 2009, Yanukovych anunciou que concorreria à presidência novamente pelo Partido das Regiões. Ele obteve 35,8% dos votos contra 24,7% de Yulia Tymoshenko no primeiro turno. Yanukovych foi eleito no segundo turno com 48,95% dos votos contra 45,47% de Tymoshenko. Nas eleições parlamentares de 2012, o Partido das Regiões obteve 185 dos 445 assentos do Parlamento ucraniano. Em 12 de dezembro de 2012, formou uma coalizão parlamentar de 210 deputados. Em fevereiro de 2014, durante os protestos da Euromaidan, o Parlamento votou pelo impeachment de Yanukovych. Dos 38 deputados do Partido das Regiões presentes na sessão, 36 votaram a favor da saída do presidente e 2 se abstiveram. No dia seguinte, o partido publicou um comunicado denunciando Yanukovych. Atualmente o partido junto com o Partido Comunista foram declarados ilegais pelo primeiro-ministro Arseniy Yatsenyuk (nomeado pelo presidente interino Oleksandr Turchynov), sendo que alguns dissidentes criaram uma facção parlamentar chamada "Desenvolvimento Econômico" para apoiar o governo Yatsenyuk.