Liricamente, a sua temática de auto-manifesto é descrita como uma biografia que narra as desventuras de Spears. Em termos musicais, "Piece of Me" é uma canção electro executada através de um ritmo dançante de andamento lento. Constitui vozes sintetizadas e vocais de apoio fornecidos por seus três compositores e pela cantora sueca Robyn. A obra foi aclamada pela mídia especializada, dos quais prezaram a sua produção e letras desafiadoras, enquanto consideraram o número como um dos destaques de Blackout. A revista Rolling Stone colocou-a na quinta colocação na sua lista das cem melhores canções de 2007. O single obteve êxito comercial liderando a tabela da Irlanda e listando-se entre os dez mais vendidos de países como Austrália, Áustria, Canadá, Dinamarca, Eslováquia, Finlândia, Nova Zelândia, Reino Unido e Suécia. Nos Estados Unidos, o tema converteu-se no quarto de Spears a atingir o cume da Hot Dance Club Songs.

O vídeo musical correspondente, dirigido por Wayne Isham, foi lançado em 14 de dezembro de 2007 através da página oficial da emissora estadunidense MTV. As cenas retratam o cotidiano que a cantora levava durante seus anos de problemas com a mídia e a apresenta disfarçando-se com suas amigas a fim de despistar os paparazzi. O conceito do diretor era mostrar Spears parodiando a sua própria vida de uma maneira confiante. Obteve análises mistas por parte dos críticos, dos quais alegaram que seu corpo foi alterado digitalmente. Entretanto, o trabalho recebeu três indicações para os MTV Video Music Awards de 2008 e ganhou todas, incluindo a principal de Video of the Year. A faixa fez parte do repertório das turnês The Circus Starring Britney Spears (2009), Femme Fatale Tour (2011) e da residência de shows de Spears em Vegas, (2013-2015).