A grande oportunidade de Ricardo surgiu em 1453, quando Henrique VI foi afectado por um colapso nervoso, talvez devido à derrota na guerra dos cem anos ou aos rumores que davam o seu filho recém-nascido como ilegítimo. Qualquer que fosse o motivo, Henrique VI estava claramente incapaz de governar e Ricardo foi nomeado Lorde Protector e regente da coroa.

No Natal de 1454, Henrique VI recuperou a condição mental e, em Fevereiro do ano seguinte, estava pronto para retomar a governação. Ricardo deixou de ser regente, o que obviamente lhe desagradou. Em breve, estava em revolta aberta contra o rei e, em Maio, travou-se a primeira batalha de Saint Albans, que resultou na vitória de Iorque e na derrota do duque de Somerset, do lado do rei. Este confronto é considerado como o início da Guerra das Rosas. A vitória em Saint Albans obrigou Henrique VI a aceitar Ricardo de novo na corte e a nomeá-lo não só regente de novo, mas seu sucessor, em prejuízo do seu filho, o Príncipe de Gales. Neste ponto, a rainha consorte Margarida de Anjou começa a manobrar em defesa da sua família. Iorque é novamente expulso da corte em Fevereiro de 1456 e, nos anos seguintes, travam-se algumas escaramuças entre as partes. Finalmente, a 20 de Novembro de 1459, o duque de Iorque é declarado traidor pelo Parlamento, assim como todos os seus apoiantes.