O jogo conta a história de uma doença que se espalha na Black Friday, fazendo com que os Estados Unidos entre em colapso em apenas cinco dias. A ação ocorre em Nova Iorque, onde o jogador faz parte de um grupo de pessoas não infectadas chamado "Strategic Homeland Division (SHD)", ou simplesmente "The Division", criado para combater a ameaça originada pelo surto, com ordens diretas do Presidente dos Estados Unidos para fazer o que for preciso para "salvar o que resta" da sociedade.