O jogo mantém muitas das mecânicas encontradas nos títulos anteriores da série, apesar de existirem várias mudanças na jogabilidade, principalmente a forma como o jogador se move e interage com o ambiente. Os níveis continuam a ser lineares, embora com mais espaço para explorar, espaço esse que o jogador pode usar para conseguir pontos de maior vantagem para o combate, ou evitar completamente grupos de inimigos.

Escrita por Neil Druckmann, Tom Bissell e Josh Scherr, a história acontece três anos depois dos eventos de Uncharted 3: Drake's Deception, em que Nathan Drake desistiu de ser um caçador de tesouros e tem uma vida normal com Elena. A sua rotina é interrompida quando Sam, o seu irmão mais velho, entra na sua vida a pedir-lhe ajuda para encontrar o tesouro do pirata Henry Avery.