O município é conhecido como Portal da Amazônia por estar situado no local de entrada para a região Amazônica Ocidental e também é conhecida como Cidade Clima da Amazônia por ter uma temperatura menor, comparada a outras cidades da Região Norte. Nos tempos de sua colonização também recebeu a alcunha de Eldorado Amazônico. O termo fazia referência à cidade de Eldorado que, segundo a lenda de índios, seria feita de ouro maciço.

O nome "Vilhena" foi denominado por Cândido Rondon em homenagem ao engenheiro maranhense chefe da Organização Telegráfica Pública Álvaro Coutinho de Melo Vilhena. Este, em 1908, foi nomeado pelo Presidente da República Diretor Geral dos Telégrafos.