Madonna começou a trabalhar no disco em dezembro de 1986, e chamou Patrick Leonard e Stephen Bray, que haviam sido produtores de seu terceiro álbum de estúdio, True Blue (1986). Ela sentiu que canções uptempo e downtempo eram necessárias para o disco. Leonard compôs a música da canção uptempo, e Madonna providenciou a melodia e a letra da canção. Madonna nomeou a faixa de "Who's That Girl", e acreditando que este era um nome melhor que Slammer, mudou o nome do filme, que recebeu o mesmo nome da canção. Juntos, Madonna e Leonard também desenvolveram a balada downtempo "The Look of Love". Outras duas canções foram desenvolvidas por Madonna e Bray para o projeto: "Causing a Commotion", que faz referências a "Into the Groove" e futuras canções de Madonna em suas letras e "Can't Stop", uma faixa inspirada por Sixties Motown e pelo grupo feminino Martha and the Vandellas.

Após seu lançamento, o disco recebeu revisões geralmente negativas por membros da crítica especializada, que sentiram que a trilha era incompleta, enquanto nomearam a faixa-título e "The Look of Love" como os destaques do disco. Em termos comerciais, Who's That Girl conseguiu posicionar-se entre as dez mais nas tabelas musicais estadunidenses, italianas, austríacas, canadenses, francesas, neozelandesas, britânicas e suecas. Além de atingir o pico das tabelas musicais da Alemanha e do continente europeu. Totalizando vendas de oito milhões de cópias do mundo.