Os cristãos eram alvo de discriminação a nível local no Império, embora os primeiros imperadores se mostrassem renitentes a formular leis gerais contra eles. Não foi senão na década de 250, durante os reinados de Décio e Valeriano, que este tipo de leis começou a ser aprovado. Com esta legislação, os cristãos viram-se obrigados a sacrificar aos deuses pagãos ou a enfrentar a prisão e pena de morte. Depois da chegada ao trono de Galiano em 260, estas leis foram abolidas. A ascensão ao sólio imperial de Diocleciano - um camponês da Dalmácia - em 284, após o assassinato de Numeriano, não marcou um regresso imediato ao desprezo pelo cristianismo, mas prenunciou uma mudança gradual nas atitudes oficiais para com as minorias religiosas. Nos primeiros quinze anos do seu reinado, Diocleciano purgou o exército de cristãos, condenou os maniqueistas à morte e fez-se rodear de opositores públicos ao cristianismo. A preferência de Diocleciano por um governo de cariz pró-activo, combinada com a sua auto-imagem de restaurador do glorioso passado de Roma, despoletaram a mais terrível perseguição na história de Roma. No inverno de 302, Galério pressionou Diocleciano para iniciar uma perseguição geral dos cristãos. Diocleciano, que não estava de todo convencido da sua utilidade e oportunidade, consultou o oráculo de Apolo. A profecia do oráculo foi interpretada como um apoio à posição de Galério e a perseguição generalizada iniciou-se em 24 de fevereiro de 303.

As discrepâncias no zelo com que os decretos foram cumpridos nas várias províncias do império deveram-se às posições pessoais dos diferentes Tetrarcas. Enquanto Galério e Diocleciano foram ávidos perseguidores, Constâncio não se revelou muito entusiasta: éditos persecutórios posteriores, incluindo a chamada ao sacrifício universal, não foram aplicados nos seus domínios. O seu filho, Constantino, após a sua entronização em 306, restaurou a legalidade dos seguidores do cristianismo e devolveu-lhes as propriedades que lhes tinham sido confiscadas durante a perseguição. Nesse mesmo ano, na península italiana, o usurpador Magêncio  substituiu o sucessor de Maximiano, Flávio Severo , prometendo ao povo total tolerância religiosa. Galério deu por finalizada a perseguição no Oriente em 311. Contudo, esta foi retomada no Egito, Palestina e Ásia Menor pelo seu sucessor, Maximino Daia . Constantino e Licínio, o sucessor de Severo, assinaram o Édito de Milão em 313, que oferecia uma aceitação mais abrangente da Religião Cristã do que a proposta pelo Édito de Tolerância de Galério. Licínio expulsou Maximino em 313, finalizando assim a perseguição no Oriente.