O Essequibo engloba vários afluentes, incluindo o Rupununi, o Potaro (onde se localizam a famosas Cataratas de Kaieteur), o Mazaruni e o Cuyuni. Sua foz apresenta grande quantidade de depósitos aluviais, o que impossibilita a navegação. Contudo, ultrapassada essa barreira, o rio é navegável por embarcações de médio porte até Bartica, 80 km rio acima. Daí em direção à sua nascente, perde seu caráter de hidrovia em virtude de uma série de quedas d’água.

Em todo o seu curso há em torno de 360 ilhas; uma delas é Fort Island, foi a sede do governo neerlandês na época em que estes ocuparam a Guiana, no século XVII.