La Compagnie du chemin de fer de Lyon à Avignon est créée en 1847 pour l’exécution et l’exploitation de la concession du chemin de fer du même nom. En 1852, à la suite de l'absorption de quatre autres compagnies de chemin de fer du sud-est de la France, elle change de dénomination pour prendre celle de Compagnie du chemin de fer de Lyon à la Méditerranée.