Inizia come attore teatrale, per poi diventare popolare a metà degli anni ottanta, dopo una serie di apparizioni in film commedia, partendo da
Top Secret! (1984), per continuare poi con il
cult Real Genius (1985), e prendendo parte a film d'azione in ruoli da protagonista, come
Top Gun e
Willow. Durante gli anni novanta Kilmer si guadagna il rispetto della critica con una serie di film che ebbero anche successo commerciale, quali
The Doors, in cui interpretava
Jim Morrison,
Doc Holliday nel film del 1993
Tombstone,
Batman in
Batman Forever del 1995, Chris Shiherlis in
Heat - La sfida del 1995 e
Simon Templar nella versione del 1997 de
Il Santo. Agli inizi del 2000 appare in alcuni ruoli bene apprezzati, come in
The Salton Sea,
Spartan, e con apparizioni in
Kiss Kiss Bang Bang,
Alexander e come la voce di
KITT in
Knight Rider.